今天笔者就带大家了解一下这款全球首创药物的诞生历程，以期从中找到一些新药发现的灵感。
与肿瘤发生相关的IDH1突变几乎全部发生在酶活性位点的精氨酸残基上，IDH1中的Arg132，132位点的精氨酸被组氨酸取代（IDH1 R132H）；IDH2中的Arg140和Arg172，它们是底物结合位点的一部分。这些突变的酶具有功能增益新形活性，可将α-KG转化为一种新的代谢物，R-2-羟基戊二酸(D-2-HG)。
D-2-HG在细胞内蓄积超过生理水平，抑制参与调节表观遗传和分化的α-KG依赖性双加氧酶活性，并通过抑制正常细胞分化的方式诱导表观遗传功能障碍。
上述表观遗传改变导致造血干/祖细胞的骨髓分化受损，并有助于肿瘤的发生将mIDHs（突变型IDHs）确立为癌基因，值得为胶质瘤和急性髓系白血病患者开发新的治疗方法。
每个同型二聚体酶的每个二聚体有两个活性位点，每个单体由一个大结构域、一个小结构域和一个扣带结构域组成。
正常的催化过程包括蛋白质从开放的非活性构象到封闭的催化活性状态的显著运动（下图a，b），几个残基参与异柠檬酸盐的结合（下图c），包括Arg132。
mIDH1中的点突变Arg132H导致底物结合位点的重组，Tyr139移入并占据通常由异柠檬酸酯的β-羧酸酯基团占据的位置，从而能够替代α-KG的结合(上图d)，并导致其以立体特异性方式依赖NADPH还原为D-2-HG。
经过反复摸索和尝试后，最终得到了具有最佳成药性的化合物ivosidenib（AG-120），其具有优异的酶活与细胞活性、良好的肝微粒体稳定性、可接受的hPXR激活活性、较高的透膜性以及较低的流出速率。
同时，Ivosidenib对IDH1突变具有极高的选择性，对IDH2的野生型和突变型无抑制作用。
在后续的体内及药效评价中，Ivosidenib（AG-120）均表现出了优异的活性和良好的安全性，最终开发成为治疗肿瘤药物的潜力。
在主要的疗效评估人群（125例）中，Ivosidenib单药治疗的CR+CRh率为30.4%，CR率为21.6%，总缓解率为41.6%，CR+CRh的中位持续时间为8.2个月。在基线时依赖红细胞和/或血小板输注的84名患者中，29名（35%）在基线后56天可不依赖输血。
参考：
1.Successful Drug Discovery Volume 5.
2.许凯悦, 张春晶, 李文娟. IDH1在肿瘤发生发展中的作用及其调控机制的研究进展[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2018, v.25;No.129(06):103-109.
3.Waitkus M S, Diplas B H, Yan H. Biological role and therapeutic potential of IDH mutations in cancer[J]. Cancer cell, 2018, 34(2): 186-195.
4.https://news.medlive.cn/hema/info-progress/show-170458_112.html.(医脉通)
5.Xu X, Zhao J, Xu Z, et al. Structures of human cytosolic NADP-dependent isocitrate dehydrogenase reveal a novel self-regulatory mechanism of activity[J]. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279(32): 33946-33957.
